Serotonina y regulación de la ansiedad

Publicado en la revista nº012

Autor: de Iceta Ibáñez de Gauna, Mariano

La función de la serotonina (5-HT) como regulador del estado del ánimo es bien conocida; tanto la propia 5-HT, como aquellas sustancias que activan sus vías de transmisión se han empleado con éxito en el tratamiento de la depresión y de los trastornos de ansiedad.


No obstante, su papel en la respuesta normal a estímulos ansiógenos no estaba del todo establecida. Gross et al., en un reciente trabajo (1) donde modifican la expresión de un receptor serotonérgico en ratones, nos acercan a su comprensión.


Para medir la ansiedad en los ratones emplearon diferentes estructuras compuestas de zonas seguras (espacios cerrados, o con paredes), y zonas inseguras (espacios abiertos, plataformas en altura sin paredes laterales). Los ratones prefieren en general permanecer en un ambiente "seguro", no obstante, su curiosidad natural les hace explorar ambientes más aversivos. El nivel de ansiedad se mide como la inversa del tiempo que pasan en los espacios aversivos de la estructura (cuanto más tranquilos están, más aventureros se vuelven).


Partiendo de los estudios que habían demostrado que la anulación del receptor serotonérgico 1A (5-HT1AR) causa un incremento de la conducta ansiosa en el ratón adulto (fenotipo ansioso), Gross et al., realizaron una reactivación selectiva de la expresión del gen del receptor en el telencéfalo, modificando este fenotipo y permitiendo así que el ratón se comportase normalmente frente a situaciones ansiógenas. Este resultado mostró que la actividad del 5-HT1AR en la otra localización principal en la que se expresa (el núcleo del rafe del tronco cerebral), no es necesaria para revertir el fenotipo ansioso del ratón.


Otra propiedad de este fenotipo “rescatado” es que la expresión del 5-HT1AR podía ser bloqueada de nuevo con la administración del antibiótico doxiciclina.


Gross et al. compararon el efecto de inactivar el receptor en una fase temprana (final de la fase embrionaria o en la fase postnatal precoz) del desarrollo o en la edad adulta. Si el receptor era inactivado en la edad adulta, las respuestas frente a situaciones ansiógenas eran indistinguibles de las de un especimen salvaje. Por el contrario, si la inactivación ocurría en una fase precoz del desarrollo, el ratón adulto se comportaba como el del fenotipo ansioso, incluso aunque la expresión del gen se reactivara a las tres semanas de edad.


Esta observación, unida a la de que la expresión del 5-HT1AR empieza en el 5º día de vida postnatal en el fenotipo “rescatado”, indica que existe un período crítico entre los días 5 y 21 tras el nacimiento en que el receptor 5-HT1A es clave para el establecimiento de las respuestas normales a la ansiedad en la edad adulta. El fallo en la expresión del receptor en este período hace que el ratón se vuelva excesivamente ansioso en su edad adulta, si bien no se precisa del mantenimiento de la expresión del receptor en la edad adulta para que la respuesta a la ansiedad sea normal.


El mecanismo subyacente a este fenómeno es aún desconocido, si bien el 5-HT1AR interviene en la génesis de sinapsis en el hipocampo y el córtex, así que podría tener un papel en el establecimiento de los circuitos neurales que se precisan para una respuesta normal a la ansiedad.


Es interesante el hecho que en adultos, el tratamiento crónico con agonistas 5-HT1AR puede reducir la ansiedad, planteando la posibilidad de que se pueda desencadenar un mecanismo similar en la edad adulta.


La comprensión de estos mecanismos plantea interesantes cuestiones y líneas de trabajo para el futuro. Desde un punto de vista farmacológico, sobre la posibilidad de diseñar tratamientos más eficaces para los trastornos de ansiedad. Igualmente, la existencia de este período crítico en la infancia temprana, incide directamente en uno de los postulados del psicoanálisis y la psicología del desarrollo, abriendo una línea de investigación para estudiar la relación entre la calidad de los vínculos tempranos y la expresión del 5-HT1AR. Por otra parte, la posibilidad de revertir este mecanismo también en adultos, abre vías para la búsqueda de elementos externos al psicoanálisis y las psicoterapias desde las que validar la eficacia de las mismas.


Notas


1. La expresión de un gen se define a la aparición observable entre las características de ese organismo del producto de dicho gen.



2. El fenotipo se refiere a las características observables completas de un organismo o grupo (caracteres anatómicos, fisiológicos, bioquímicos o conductuales) determinados por la interacción de la estructura genética (genotipo) y de los factores ambientales.

Genotipo: Constitución genética completa de un organismo o grupo, determinada por la combinación y localización particulares de los genes en los cromosomas. Los genes son secuencias de ADN.

En esquema durante el desarrollo, de toda la carga genética se expresan una serie de genes por medio de la interacción con los factores ambientales, dando lugar al fenotipo (características observables) del organismo.




Bibliografía


Gross, C. et al. (2002) Serotonin-1A-receptor acts during development to establish normal anxiety-like behavior in the adult. Nature, 416: 396-400.